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资料来源:奇点网免疫治疗可以说是癌症治疗领域的一场翻天覆地的革命,它改变了许多癌症类型的治疗范式,但并不是所有的患者都能从免疫治疗中受益,哪些患者是敏感的,哪些患者是耐药的,需要找到有效的生物标志物进行预测。关注免疫治疗的读者此时应该微笑,这应该是个大问题。PD-L1水平、肿瘤突变负荷(TMB)等指标已经得到了一些研究的支持,但目前还没有一个预测效果好、测量方便的指标。最近,两项连续发表在《自然医学杂志》上的研究提出了一种新的预测指标,血浆白细胞介素-8(IL-8)水平!两项研究分别回顾了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的临床研究,分析了近3000例患者,发现基线IL-8水平与预后不良有显著相关[1,2]!进一步分析表明,IL-8水平升高与肿瘤中性粒细胞/单核细胞浸润增加、T细胞功能下降、抗原递呈减弱有关。

一方面,IL-8的水平可以作为一种有利于免疫治疗的指标;另一方面,以IL-8高表达为靶点的新的治疗方法的发展可能是免疫抑制点抑制剂耐药性的一个关键突破点。IL-8水平升高与肿瘤免疫抑制细胞浸润、T细胞功能低下及患者预后不良有关。IL-8是一种具有CXCR1和CXCR2两种受体的细胞因子。IL-8由单核细胞、内皮细胞和各种上皮细胞产生,参与感染、炎症和癌症的发生[3]。IL-8能募集中性粒细胞,促进血管生成和肿瘤细胞增殖。

先前的研究也发现,较高的IL-8水平与晚期肿瘤分级/分期和较高的肿瘤负荷有关[3,4]。然而,IL-8与免疫治疗预后的关系尚未在大规模临床研究中得到证实。今天将介绍的第一个研究集中在IL-8和PD-1抑制剂的结合上,包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。共纳入4项3期临床研究,包括checkmate 067(黑色素瘤)、checkmate 017(鳞状非小细胞肺癌)、checkmate 057(非鳞状非小细胞肺癌)和checkmate 025(肾细胞癌),对1344例患者血浆IL-8水平进行检测。

总体而言,血浆IL-8水平≥23pg/ml的患者中,27.1%-34.3%的患者总体生存期明显缩短。最严重的影响是,在checkmate 067研究中,用PD-1+CTLA-4双重免疫治疗的黑色素瘤患者,高IL-8和低IL-8水平患者的生存风险比超过3倍。但IL-8与预后的负相关并不局限于双重免疫组。免疫治疗单药、双药、联合mTOR抑制剂依维莫司或联合化疗多西紫杉醇均显示出这种相关性。此外,IL-8水平与PD-L1表达的相关性很低,因此IL-8对生存率的影响是独立的。

为了进一步评价IL-8的作用,研究人员还分析了血浆IL-8水平、肿瘤关键免疫转录物表达与循环免疫细胞群的关系。血浆IL-8水平与CXCL8基因表达及中性粒细胞/单核细胞计数呈正相关。IL-8水平与IFN-γ、T细胞浸润呈负相关。提示IL-8可抑制适应性免疫,影响效应T细胞的抗原递呈和抗肿瘤活性。肿瘤来源的IL-8也与骨髓细胞浸润的免疫耐受有关。红色表示正相关,蓝色表示负相关。第二项研究集中于PD-L1抑制剂,包括三项临床研究:IMVIGUR210(转移性尿路上皮癌,2期)、IMVIGUR211(转移性尿路上皮癌,3期)和immotion 150(转移性肾细胞癌,2期)。

本研究分析了1445例患者血浆IL-8水平,并进一步检测了肿瘤和外周血单核细胞RNA的表达。与第一项研究结果相似,IL-8水平升高也与预后不良有关。此外,本研究还有一个小的新发现。虽然在统计学上无显著差异,但血浆IL-8水平对免疫治疗组的影响似乎比联合治疗组更为明显。高IL-8水平的患者预后较差(局部),研究人员进一步测定了5例免疫治疗应答患者和5例耐药患者外周血单个核细胞亚群。IL-8在骨髓细胞中的表达高于免疫治疗组,产生IL-8的骨髓细胞和淋巴细胞比例高于免疫治疗组,IL-8水平高于免疫治疗组。

在IL-8高表达的髓系细胞中,炎性基因表达较高,与抗原提呈相关的基因如人类白细胞抗原(HLA)和IFN-γ诱导基因表达下调。同样,研究人员发现IL-8也抑制了T细胞的功能。在低IL-8水平的患者中,CD8+T细胞活化标志物的表达较高。提示高IL-8可能导致抗肿瘤免疫抑制,而靶向IL-8可能是打破免疫治疗抵抗的一种可能途径。IL-8在免疫应答和耐药患者中的表达有显著性差异。除了对直接执行抗肿瘤免疫的T细胞的影响外,免疫抑制性骨髓细胞的浸润也是至关重要的。

长期以来,科学家们一直在努力寻找免疫治疗的预后标志物。血浆IL-8水平的测定为我们提供了一种新的可靠、简便的检测方法。当然,这需要通过前瞻性研究进一步验证。此外,这两项研究还提出了IL-8自身在免疫治疗中的关键作用。IL-8作为一种独立的抗肿瘤治疗手段,或作为免疫治疗的辅助手段,其抑制作用值得探讨。目前,也有一些早期的研究在进行中[5]。希望免疫治疗能越来越好。本文作者戴思宇参考资料:[1]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0856-x[2]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0860-1[3]ha,H.,Debnath,B.&neamati,n.teranostics 71543-1588(2017)。

[4] Alfaro,C.等人。癌症治疗。修订版。60、24-31(2017年)。[5] billusic,M.等人。J、 免疫疗法。癌症7,1–8(2019年)。[6]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0873-9。

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